遗传压力 30.10.2015

最近，越来越多的人说，父母的生活方式，他们的生活经历会影响他们的子孙后代。 例如，上一代人必须忍受的饥饿或心理压力会影响下一代的心理和新陈代谢。

两年前，埃默里大学的研究人员在《自然神经科学》杂志上发表了一篇论文，他们在论文中说，受惊的老鼠所生的婴儿害怕与父母害怕的东西相同的东西。 另一个众所周知的例子是，在 1944 年冬天著名的饥荒中幸存下来的荷兰妇女的子孙越来越容易患糖尿病和肥胖症。 （这里，据我们了解，重点不在于荷兰饥荒的具体特征，而在于生物学家和医生关注这一历史情况并试图对其进行调查。）这些观察现在已经积累，我们重复一遍，已经够了，但这里有一个问题：饥饿、心理压力或其他类似的外部影响都不会产生突变，不会改变 DNA 核苷酸序列中表达的遗传密码。 问题是如何继承这一切。

人们认为，这种效应的存在归因于控制基因活性的表观遗传机制。 它们有几种类型，主要是DNA含氮碱基的甲基化、组蛋白（DNA包装蛋白）的修饰和调节RNA的作用。 甲基、修饰的组蛋白和调控 RNA 都可以长时间甚至终生改变某些基因的功能，并且这些机制通常在外部因素的影响下被激活。 此外，根据一些数据，表观遗传变化的性质是可以遗传的。 然而，这究竟是如何发生的——以及它是否会发生——仍然是一个激烈的争论。

为了进入下一代，必须在生殖细胞中保留修饰，但就目前而言，所有实验都表明，在动物中，当生殖细胞成熟时，所有表观遗传标记都会被清除。 但两年前，《科学》杂志发表了一篇文章，称在生殖细胞 DNA 的某些部分，仍然保留了这样的标记（在那篇文章中，我们谈论的是 DNA 甲基化）。 去年，苏黎世大学的专家报告说，一些调控 RNA 可以作为父母给后代压力经历的载体：小鼠承受压力后，海马体和血清中以及精子中都会出现调控分子。 用这种精子受精后获得的幼崽在行为和新陈代谢方面表现出与其父母相同的应激后特征。

一切都表明，至少与调控 RNA 相关的表观遗传设置可以代代相传。 剩下的只是直接确认这些 RNA 与传递效应之间的因果关系。 这是由宾夕法尼亚大学的 Tracy Bale 和她的同事完成的。 迄今为止，他们积累的证据表明，承受压力的雄性后代（无论是持续的白噪声，还是捕食者的气味，或经常限制行动）对这种情况的反应已经较弱，尤其是，在较低水平的应激激素皮质酮中很明显。 另一方面，发现有几种类型的调节性 RNA 在受压力的父系小鼠的精子中积累（更准确地说，它们被称为微调节性微 RNA，因为它们与其他类型的 RNA 相比体积小）。

在 PNAS 的一篇文章中描述的新实验中，研究人员将 miRNA 注射到正常小鼠的受精卵中，然后将它们植入雌性小鼠体内并等待小鼠出现。 随后，他们对压力的反应与直接从受惊的男性出生的人一样减弱。 很明显，这都是外来的microRNA，因为所有的遗传物质都来自普通的父母，他们什么都不怕。

通常 microRNA 会抑制基因的活性。 正如预期的那样，在引入调控 RNA 后，鸡蛋中的一些基因不起作用。 该工作的作者还试图分析下丘脑的状态，下丘脑是一种控制大量生理和行为反应（从睡眠和食物到生殖）的脑腺。 除其他外，皮质酮的水平取决于下丘脑。 事实上，在用 miRNA 处理的受精卵培育的小鼠中，其中的一些基因工作方式不同。 奇怪的是，它们与胶原蛋白和细胞外基质蛋白有关。 这与压力反应的关系并不完全清楚。 结缔组织胶原蛋白和基质蛋白合成的变化可能会影响血液和大脑之间的血脑屏障的通透性，进而影响下丘脑对压力信号的敏感性。

一般来说，在发育的早期阶段遗传活动的变化如何导致对压力的反应变化还有待观察。 微调节 RNA 显然在这里间接起作用：它们的水平不会在细胞分裂后每次都更新，并且在成年小鼠的大脑中，它们的数量变得相当正常。 另一方面，通过哪些分子机制来了解压力会影响精子中的 miRNA，以及在这种情况下下一代精子会发生什么，这将是很有趣的。 最后，压力反应的结构相当复杂，它的不同方面很可能与不同的 RNA 相关。

获得的数据与我们上面谈到的苏黎世小组的结果相当一致：他们还谈到了压力、microRNA和雄性生殖细胞的影响。 顺便说一句，不仅压力，而且肥胖可以通过男性传播，而且似乎只传播给儿子——俄亥俄大学的研究人员几年前报告了这一点（尽管这些实验再次在老鼠身上进行）。 然而请注意，这与任何医学和临床结论相去甚远：我们仍然不知道表观遗传在什么条件下起作用，以及如何在正常、非实验室条件下将“遗传学”与“表观遗传学”区分开来。