DNA与过早衰老 09.05.2015

所有人的年龄都不同，有些人变快，有些人变慢，但总的来说，每个人的衰老迹象都出现在大致相同的年龄。 除了一个例外：如果一个人患有早衰症，他就会非常早地开始衰老。 这种病有两种变种，儿童和成人，儿童称为Hutchinson-Gilford综合征，成人称为Werner综合征。

患有早衰症的儿童患有老年疾病：皮肤变薄和起皱、秃顶、心血管疾病、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化、关节问题等。他们的生长速度急剧放缓，并形成了一个特征性的外观：大头，小尖脸，下颌发育不全。 平均而言，儿童期早衰症患者的寿命不超过 12-13 年。

患有成人早衰症的人寿命更长，但他们也比平时更早地经历与年龄相关的变化——在 20 多岁时，头发开始变灰并脱落，到 30 岁时，白内障、骨质疏松症和其他疾病，如糖尿病，发展，通常沃纳综合征患者活不过 60 岁。 众所周知，至少在严重的形式中，细胞中发生的分子变化与正常衰老过程中的大部分相同，因此，如果我们找到减缓早衰的方法，它可能会为我们提供一般抗衰老的工具。

通过观察从病人身上获得的干细胞，可以了解这种疾病的秘密。 前段时间，索尔克生物研究所的研究人员能够将哈钦森-吉尔福德综合征患儿的皮肤细胞转化为胚胎干细胞的类似物，即所谓的诱导多能干细胞。 此外，可以对它们进行试验，找出早衰患者的干细胞过程中有什么问题。 但是当他们试图对维尔纳综合征患者的细胞做同样的事情时，什么都没有发生——他们的细胞被疾病破坏得太厉害，无法承受恢复到未分化的干细胞状态。 随后胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特 (Juan Carlos Izpisua Belmonte) 与来自中国科学院和北京大学的同事们走上了一条不同的道路——他们在最初健康的细胞中模拟了早衰症。

众所周知，Werner 综合征伴随着 WRN 基因的突变，该基因参与 DNA 复制和修复的过程。 因此，为了建立这种疾病的模型，研究人员只需破坏人类胚胎干细胞中的这个基因。 胚胎细胞在发育过程中会变成更特化的品种，将来可以产生一种或另一种组织——例如，变成间充质干细胞，即脂肪组织、软骨和骨骼的“祖先”。 在《科学》杂志的一篇文章中，作者写道，当带有无功能 WRN 基因的干细胞变成间充质细胞时，它们立即开始显着老化：它们的 DNA 中积累了大量损伤，它们停止分裂，最后，它们的端粒大大缩短。 这是染色体末端的名称，当复制 DNA 时，它保护基因免受与蛋白质复制器工作特性相关的损害。 端粒随着每次细胞分裂而缩短，因此它们被认为是一种测量寿命的分子钟。

然而，患有维尔纳综合征的细胞还有另一个特征，最重要的是引起了该作品作者的注意。 众所周知，细胞核中的 DNA 与蛋白质复合。 他们中的一些人对某些基因进行某种持续的工作（例如，它们合成 RNA），而另一些人则发挥结构作用，将相当大的染色体片段维持在堆积状态。 DNA 的包装、结构化部分称为异染色质。 事实证明，在病态细胞中几乎没有异染色质——换句话说，患有维尔纳综合症的 DNA 进入了一种自由的、“蓬乱的”状态。

在正常衰老过程中也可以观察到同样的情况：当比较几个不同年龄的人的染色体状态时，他们发现一个人年龄越大，他的 DNA 在细胞核中的包装越差。 显然，对于早衰症，同样的过程发生得更快并且开始得更早——也许已经在个人发展的早期阶段。 为什么染色体的无序、未包装状态会导致这样的后果？ 如果一个基因处于异染色质形式，这意味着它是不活跃的、关闭的、处于休眠状态。 如果包装变弱，那么我们的基因就会开始开启，这应该是沉默的。 正是这种不必要的活动会共同导致衰老。 另一方面，众所周知，在异染色质的密封形式中，有可移动的遗传元素在 DNA 中从一个地方跳到另一个地方，从而导致不需要的突变。

DNA中的一般解包和紊乱是否真的导致所有这些老化细胞特征的变化，以及这是否发生在所有早衰病例中，包括儿童和成人，将通过进一步的实验来证明。 但是，如果这是真的，生物学家可以将 DNA 包装作为一种潜在的药物靶标来帮助延缓过早和正常的衰老。